随着人口不断老龄化以及生活习惯的改变，前列腺癌(PC)的发病率呈明显升高趋势。根据2018年GLOBOCAN统计数据表明1，全球范围内，前列腺癌上升为发病率第4的常见恶性肿瘤(新发患者数127万，占所有新发癌症人数的7.1%)，仅次于肺癌、乳腺癌、肠癌。死亡率第8位，2018年全球前列腺癌死亡人数约36万。在我国，2015年前列腺癌发病率第6位(3.35%)，死亡人数4.6万，死亡率排第10位(2.1%)2。 前列腺癌治疗方式除了根治性手术治疗、放射治疗之外，内分泌治疗是目前治疗晚期/转移性PC的主要手段，可贯穿于疾病不同的治疗阶段。内分泌治疗包括去势治疗和抗雄治疗。阿比特龙是新型抗雄药物，适用于转移性前列腺癌患者。 阿比特龙作用机制 阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，通过抑制CYP17酶(17α-羟化酶/C17，20-裂解酶)，有效阻断睾丸、肾上腺、肿瘤内来源的雄激素生成，使前列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平降至检测下限，且可以持续维持至治疗结束(图1)。 DHEA:脱氢表雄酮；DHT：双氢睾酮 图1 阿比特龙作用机制图 通过两项大型RCT研究(LATITUDE和STAMPEDE)奠定阿比特龙在转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的治疗地位。两个试验都显示了显著的生存获益。 阿比特龙可显著改善患者OS和PFS，可降低疾病进展风险53% LATITUDE研究3,4是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者，按1：1随机分为2组，阿比特龙组：阿比特龙+泼尼松+ADT(N=597)，安慰剂组：安慰剂+ADT(N=602)，主要研究终点为OS和PFS。 研究结果表明：两组mOS具有显著性差异(53.3个月 vs 34.7个月，HR 0.62，P＜0.001)，阿比特龙联合ADT相比单独ADT可显著降低死亡风险38%(图2)，降低疾病进展风险53%(33个月 vs 14.8个月，HR 0.47， P<0.001)(图3)。两组总的不良反应发生率相当，阿比特龙组常见不良反应有高血压(41% vs 24%)、肝毒性(24% vs 4%)、心脏疾病(16% vs 9%)。 图2 KM OS：阿比特龙+ADT VS 安慰剂+ADT 图3 KM rPFS：阿比特龙+ADT VS 安慰剂+ADT 无论疾病风险高低，阿比特龙可显著改善患者OS和FFS，获益更大 STAMPEDE研究5是一个多臂、多期、多中心的临床研究，三期研究共纳入1917例患者，其中95%为新诊断的前列腺癌患者，996例(52%)转移性患者。按1：1的随机分成两组，治疗组接受阿比特龙+ADT(N=960)，对照组为单独接受ADT(N=957)。主要研究终点为OS，次要研究终点包括FFS(无失败生存期)、安全性等。 研究结果：整体人群中，联合组和单药组3年OS率分别为83%、76%(HR 0.63，P<0.001)，两组3年FFS率差距较大(75% vs 45%，HR 0.29，P＜0.001)(图4)。所有次要指标如PFS、影像进展时间、疼痛进展时间均支持联合治疗。不良反应上，3-5级不良反应发生率分别为47%、33%，安全性两组相当。可以看出，无论前列腺癌患者是否伴有转移，在mHSPC阶段，采用阿比特龙联合用药的方案比单独ADT获益更多。 图4 所有人群中，联合组和单药组OS率和FFS率 STAMPEDE研究中将多西他赛组和阿比特龙组同期入组的患者进行了随机对照比较6，纳入566例患者，分为阿比特龙+泼尼松+ADT组(N=377)，多西他赛+ADT组(N=189)，有转移的患者为342/566(60%)，主要研究终点为OS。 研究结果显示，ADT+阿比特龙较ADT多西他赛可显著改善mHSPC患者的FFS和影像学无进展生存(rPFS)，降低治疗失败风险49%(HR=0.51，95%CI 0.39～0.67，P＜0.001)，降低疾病进展风险35%(HR=0.65，95%CI 0.48～0.88，P=0.005)(图5)。两组OS未显示差异(图6)。事后分析显示，阿比特龙组生活质量优于多西他赛组，在2年时的QoL(生活质量评分)较多西他赛组高3.9分(95%CI 0.6-7.2，p=0.02)7(图7)。两组不良反应事件发生率相当，3-5级不良事件分别为48%和50%。 STAMPEDE研究表明，与单独ADT相比，阿比特龙+ADT能显著改善OS和FFS；与多西他赛+ADT相比，OS结果相似，FFS、PFS有一定优势，可以延长疾病进展时间,生活质量也更优于多西他赛组。 图5 阿比特龙组和多西他赛组次要终点分析结果 图6 KM OS：阿比特龙VS多西他赛 图7 阿比特龙组和多西他赛组总QOL比较 LATITUDE和STAMPEDE两项大型研究表明，选用阿比特龙联合用药方案，可显著延长疾病进展时间，使mHSPC患者有更大生存获益。国际指南(EAU、ESMO、ASCO等)一致推荐阿比特龙联合ADT为mHSPC患者的一线/标准内分泌治疗。还有许多阿比特龙研究正在开展中，我们期待未来能有更多的联合用药方案。目前，免疫治疗的相关研究在前列腺癌也有一些不错的结果，我们在此后的文章中会逐一介绍，敬请期待。 参考文献： 1. Bray F,et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. 2. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期 3. Fizazi K, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. 4. Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700. 5. James ND, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med. 2017;377(4):338-351. 6. Sydes MR, et al. Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol. Ann Oncol. 2018;29(5):1235-1248. 7. 2020 ASCO-GU ABS 14.
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